Впервые Международный день человека с синдромом Дауна отмечался в 2006 году по инициативе правлений Европейской и Всемирной ассоциаций Даун-синдром. Это решение было принято на VI международном симпозиуме по синдрому Дауна, который проходил в Пальма-де-Майорка. В России День человека с синдромом Дауна впервые отметили в 2011 году.
Дата 21 марта была выбрана не случайно — это символическое обозначение самого синдрома Дауна, причиной которого является трисомия одной из 21 хромосом: у человека, страдающего этим заболеванием, 21-я хромосома наличествует в трех копиях. В переводе на «язык календаря» получилось 21-е число третьего месяца